말라리아에 대해서 알아보자/ 말라리아 증상

말라리아(Malaria)는 아열대·열대 지역을 중심으로 감염자수가 많아 세계적으로 중요한 감염증이다.또, 비유행지에서 유행지를 방문하는 여행자라도 문제가 되지만, 그 경우, 유행지와는 다른 시점에서의 대응도 필요하다.감염된 말라리아 원충의 종에 따라 병형이나 치료법도 다르지만 열대열 말라리아에서는 초기에 적절한 대응을 하지 않으면 단기간에 중증으로 사망할 수 있다.

역학
말라리아는 100여 개국에서 유행하고 있으며 세계보건기구(WHO)의 추계에 따르면 연간 2억 명 이상의 이환자와 200만 명의 사망자가 있다1).사망예의 대부분은 사하라 이남에서 5세 미만의 소아이지만 아프리카 이외에 아시아나 남태평양 국가, 중남미에서도 많은 발생이 보인다.중증화되기 쉽고 사망률도 높은 열대열 말라리아는 아프리카와 아시아태평양 열대지역이 유행의 중심이지만 삼일열 말라리아는 한국 중국 같은 온대지역에서도 문제가 되고 있다.흑인은 유전적으로 삼일열 말라리아 원충에 감염되기 어렵고 기존에 삼일열 말라리아의 유행은 아프리카가 아닌 것으로 알려졌으나 아시아계 주민의 유입 증가도 있어 동아프리카를 중심으로 보고되게 됐다.열대열 말라리아와 삼일열 말라리아가 모두 보이는 지역에서는 말라리아 대책의 진척으로 유행의 중심이 열대열 말라리아에서 삼일열 말라리아로 옮겨가는 현상이 나타나 현재 동남아와 중남미에서는 말라리아 환자 수가 상대적으로 감소하면서 삼일열 말라리아의 비율이 늘고 있다.난형 말라리아나 사일열 말라리아는 열대열 말라리아나 삼일열 말라리아에 비해 감염자가 적다.

여행의학 영역에서도 말라리아는 중요한 질환으로, 전세계에서는, 여행자가 귀국하고 나서 발병하는 예가 연간 3만명 정도 있는 것으로 알려져 있다.말라리아에 대해 면역이 없는 여행자는 진단과 치료가 늦어지면서 치사적이기 때문에 정확한 조기 대응이 요구된다.일본 국내에서의 보고수는 1990년대에는 증가세를 보여 2000년에는 연간 154례에 이르렀지만, 최근에는 연간 50~70례로 추이하고 있다.국내에서의 보고 예는 수입 예에 한정되지만 추정 감염 지역의 유행 사정을 반영해, 아시아 지역에서의 감염 예에서는 삼일열 말라리아, 아프리카 지역에서의 감염 예에서는 열대열 말라리아가 많다2).수혈(보존혈, 혈소판, 교환수혈), 침자사고 등에 의한 감염도 일어날 수 있으므로 검사 검체를 취급할 때도 주의를 요하지만 일본 국내에서는 1991년 수혈 말라리아를 마지막으로 수입 예 이외의 보고는 없다.또한 말라리아 원충을 매개로 하는 하마다라카(Anopheles 속 모기)는 일본 국내에도 서식하고 있으며, 마찬가지로 국내에 매개모기가 서식하는 뎅기열이나 티쿤니아열과 마찬가지로 말라리아도 검역감염증으로 지정돼 있다.하지만 최근 일본 내 온난화 추세에서도 매개모기의 서식지 확대나 서식 수 증가를 시사하는 보고는 적고 국내에서의 말라리아 재흥 위험은 작다.

병원체
말라리아의 병원체는 Plasmodium 속 원충으로 인체에 감염돼 임상적으로 문제가 되는 것은 열대열 말라리아 원충(P. falciparum), 삼일열 말라리아 원충(P. vivax), 난형 말라리아 원충(P. 사일열말라리아원충(P. malariae)의 4종으로 알려져 왔으나 2004년 이후 마카크속 원숭이로 감염이 문제가 된 P. knowlesi의 인간 집단 감염 사례가, 말레이시아, 보르네오섬에서 밝혀졌다.이후 매개모기인 Anopheles leucosphyrus가 서식하는 인도차이나 제국, 필리핀 등에서 감염 사례의 보고가 계속되어 2012년에는 말레이시아에서 귀국한 일본인에서의 발병 사례도 보고되었다4) 5)。

암컷인 하마다라카가 산란 때문에 흡혈할 때 침샘에 집적돼 있던 말라리아 원충인 스포로조이트는 침 주입에 따라 체내에 침입한다.혈중으로 들어간 스포로조이트는 45분 정도면 줄기세포에 흡수되는데, 줄기세포 내에서 분열을 시작해 수천 개의 멜로조이트가 된 단계에서 줄기세포를 파괴해 혈중으로 방출된다.멜로조이트는 적혈구에 침입해 윤상체(조기영양체), 영양체(후기영양체 또는 아메바체), 분열체의 경과를 거쳐 832개로 분열된 단계에서 적혈구막을 파괴하고 방출되며, 멜로조이트는 새로운 적혈구에 침입해 위의 사이클을 반복한다.삼일열 말라리아 원충과 난형 말라리아 원충의 경우에는 간세포 내에서 휴면체(히프노조이트)가 형성된 뒤 오랜 시간이 지나 분열을 개시해 혈중으로 방출돼 증상이 재발할 수 있다.

무성생식을 반복하는 동안 일부 원충은 암수의 구별이 있는 생식모체 헤로 분화한다.이는 인체 내에서는 유성생식을 하지 않지만, 하마다라카에 빨려 들어가면 그 중장 내에서 합체수정하여 최종적으로 오시스트가 되고 그 안에 다수의 스포로조이트가 형성된다.이 말라리아 원충 감염 모기의 흡혈로 사람-모기-인간의 말라리아 원충 감염 사이클이 완결되지만 기존에 알려진 4종의 원충과 달리 P. knowlesi에 대해서는 원숭이-모기-인간에서의 감염 사이클은 확인되고 있으나 사람-모기-인간에서의 자연 감염은 아직 확인되지 않았다4).

병태·임상 증상
말라리아 유행지에서 자란 것은 아니고 말라리아에 면역이 없는 사람(non-immune)이 첫 감염됐을 때 발열은 거의 필발이라고 해도 되며 원충 침입 후 잠복기는 열대열 말라리아로 12일 전후, 사일열 말라리아는 30일 전후, 삼일열 말라리아와 계란형 말라리아는 14일 전후다.다만 유행지에서 태어나 여러 번 말라리아에 걸려 면역력을 얻은 사람(semi-immune)에서는 발열 등의 증상이 경도밖에 보이지 않을 수 있다.또 삼일열 말라리아에서는 non-immune에서도 1년 이상 뚜렷한 증상 없이 지낼 수 있다. 전형적인 예에서는 잠복기간의 후 오한, 떨림과 함께 열발작으로 발병한다.이 열발작의 간격은 나흘열 말라리아에서 72시간마다, 삼일열 난형 말라리아에서 48시간으로, 열대 말라리아에서는 비정기적이고 짧다.P. konowlesi 감염에서는 24시간 정도라고 한다.발열에 따라 권태감, 두통, 근육통, 관절통 등이 나타나는데 복부증상(구역질, 구토, 설사, 복통)이나 호흡기 증상이 두드러지기도 하며 말라리아를 의심하지 않으면 감기나 독감으로 오진하게 된다.일반 검사 소견에서는 혈소판 감소, LDH 상승 등이 높은 빈도로 나타난다.빈혈은 병 초기에 보기 힘든 경우도 많다.열대열 말라리아 원충이 감염된 적혈구는 표면에 각종 원충 유래물질을 표출하므로 세혈관이 풍부한 장기를 중심으로 혈관 내피에 혈구의 고착이 다장기부전을 일으킨다.중증화되면 뇌증, 신증, 폐수종/ARDS(그림 1), DIC 유사출혈 경향(그림 2), 중증 빈혈, 대사성 아시도시스, 저혈당, 흑수열(고도의 혈색소뇨증) 등 여러 합병증을 일으켜 치사적이 된다 6).열대열 말라리아 외에도 최근 삼일열 말라리아에서도 호흡기 증상 등 장기 장애를 합병하는 사례가 보고되고 있어 주의가 필요하다.

fig1 fig2
그림1. 중증 말라리아 증례에서의 폐수종/ARDS 흉부 레선상.양폐야 전체에 이상 음영이 있지만, 특히 오른쪽 폐에 현저하다.
(사진제공:기무라 미키오 박사)

그림 2. 중증 말라리아 증례에서의 출혈 경향.왼쪽 윗발에 광범위한 출혈반이 나타난다.
(사진제공:기무라 미키오 박사)

진단
fig1
표 각종 말라리아 신속진단키트와 사용항원
열대열 말라리아 원충
삼일열 말라리아 원충
pan: 말라리아 원충공통

혈액도말 표본을 염색하여 광학현미경으로 검사하는 형태학적 진단법이 gold standard이다.도말 표본에는 후층도말과 박층도말이 있고 이론상으로는 후층도말이 더 많은 혈액량을 검사할 수 있어 진단감도가 높고 개도국의 말라리아 유행지에서는 흔히 이루어진다.일본 국내에서는 일반적인 혈구의 형태 검사와 마찬가지로 여러 개의 혈액 박층 표본을 제작해 김자염색하고 경검하는 것이 실제적이다.혈액도말표본에서 보이는 열대열 말라리아 원충은 통상 윤상체뿐이어서 수가 적을 때 놓치기 쉽다.형태진단에서는 아크리딘 오렌지염색의 병용도 유용하지만 현미경 검사에서의 진단정도는 검사자의 경험과 기량에 의한 바가 크므로 말라리아가 강하게 의심되는 경우 다른 검사법도 병용하는 것이 바람직하다.

말라리아의 신속진단 키트는 현미경에 의한 진단이 어려운 유행지의 헬스 포스트뿐 아니라 비유행국에서의 트래블 클리닉 등에서도 널리 이용되어 현재 100종류 이상의 키트가 판매되고 있다.단, 그 품질은 제각각으로, WHO는, 원충 밀도 100/μl이상에서의 검출을 기준으로 하고 있다7).임노크로마토법에 따라 말라리아 원충 특이항원을 검출한다는 원리는 공통으로 있지만 histidine-rich protein 2(HRP-2)를 검출하는 키트 및 말라리아 원충의 세포 내 대사효소 plas modium lactate dehydrogenase(pLDH)를 검출하는 키트로 크게 구분된다(표). 어떤 키트도 치사적이 될 수 있는 열대열 말라리아 원충과 다른 말라리아 원충을 말라리아 원충으로 구분하여 검출할 수 있다는 것을 일의로 생각하고 있다.일반적으로 열대열 말라리아 원충 검출에는 HRP2 검출계가 뛰어나고 삼일열 말라리아 원충 검출에는 pLDH 검출계가 뛰어나기 때문에 최근 여러 항원을 사용하는 키트도 임상 응용되고 있다.단, 원충밀도 50/μl 이하 정도가 되면 검출율은 극단적으로 저하되는 경향은 동일하다. 또한 일본 국내에서 임상시험약으로서 인가된 제품은 없으며 국내에서의 사용에 대해서는 현미경적 형태검사 등에 의한 확정진단의 보조로 이용하는 것이 원칙이다.

PCR법으로서는 rRNA 유전자를 표적으로 한 감별법이 기무라나 Snounou 등에 의해 개발되고 있다.9) 10). 키무라 등의 방법은 4종의 말라리아 원충의 특이적인 rRNA 유전자 배열 중 각각 약 100bp를 증폭한다.Snounou 등의 방법은 다른 길이의 PCR 산물을 증폭할 수 있으므로 종 감별로는 편리하지만 난형 말라리아의 아종이 검출되지 않는다는 점에 주의해야 한다11). P. knowlesi를 검출하기 위해서는 삼일열 말라리아와의 교차반응을 피하기 위해 rRNA 유전자와 CSP 유전자를 조합한 2종류의 PCR로 판별할 필요가 있다 12) 13). PCR법에는 어느 정도의 설비와 기술이 필요하지만 5종류의 말라리아 원충을 구별하여 감도 좋게 검출할 수 있으며 현미경법을 보완하는 것으로서 또는 현미경법의 기술을 높이는 데 유용하다.

나아가 실제 진단에 있어서는 환자의 행동 경력이나 임상 정보와 함께 세계적인 말라리아의 역학적 상황 파악도 중요하다.열대지역에서 귀국 후 열성질환으로는 뎅기열 등 알보바이러스 감염과의 감별이 중요하지만 말라리아 원충을 매개로 하는 Anopheles 속 모기는 알보 바이러스를 매개하는 Aedes 속 모기와 달리 도시환경에서 서식할 수 없다.아프리카와 인도 등 일부 국가를 제외하고는 일본인이 열대 도시에 머물면서 말라리아에 걸릴 가능성은 매우 낮다.또 발열 이외에 소화기 증상이 나타난 경우는 티푸스와의 감별이 문제가 된다.

치료(예방 투약 포함)
말라리아의 치료는 급성기 치료와 근치적 치료로 나눠 생각할 수 있다.세계적으로 보면 예전부터 클로로킨 내성이 문제가 되어 왔던 열대열 말라리아 이외의 말라리아에서도 급성기의 치료약으로 단기작용형 아르테스네이트와 장기작용형 다른 제제를 조합한 합제가 이용되는 경우가 많아졌다.열대열 말라리아 합병증에 대해 병태에 맞는 보조적 치료가 필요한 것은 다른 중증질환과 같다.또 삼일열 말라리아와 난형 말라리아의 경우에는 급성기 치료 후에 간세포 내에 잠복하는 휴면체 원충을 살멸하는 근치료법으로 프리마킨 투여가 필요하다.

일본 국내에서의 치료를 고려하면 삼일열 말라리아, 난형 말라리아, 사일열 말라리아, P. knowlesi에서의 급성기 치료로 클로로킨을 사용해도 되지만 삼일열 말라리아에서는 파푸아뉴기니, 인도네시아 등에서 클로로킨 내성이 출현하고 있다는 점도 염두에 두고 있다14).클로로킨이 입수 불가능한 경우는 국내 시판약인 술파독신/피리메타민, 메프로킨 등을 이용하게 된다.